鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)體過氧化，從而誘導細胞死亡；當細胞胱氨酸運輸?shù)鞍资艿揭种疲ㄈ?/span>Erastin），胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）會被耗盡，最終導致谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）的失活，導致脂質(zhì)過氧化積累，達到一定程度即可誘發(fā)細胞死亡，GPX4酶受到抑制（如RSL3）也可以直接導致這一作用。鐵死亡的敏感性與許多生物過程緊密相關(guān)，包括氨基酸，鐵和多不飽和脂肪酸代謝，以及谷胱甘肽，磷脂，NADPH和輔酶Q10的生物合成。并且與哺乳動物退行性疾病（例如：阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病和帕金森綜合征）、腫瘤、中風、腦出血、外傷性腦損傷、局部缺血-再灌注損傷和腎衰竭相關(guān)的病理性細胞死亡也有關(guān)聯(lián)。鐵離子螯合劑可以抑制這一過程，很多抑制或緩解脂質(zhì)過氧化的藥物均可抑制鐵死亡的過程，包括親脂性抗氧化劑，脂質(zhì)過氧化抑制劑等等，但不能被凋亡或自噬抑制劑抑制。
信號通路圖
鐵死亡主要有以下幾個特點：
①細胞死亡過程中伴隨著大量的鐵離子的累積，同時還會出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化，ROS升高，也有一些調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)過氧化代謝等方面的基因發(fā)生變化。
②在細胞的細微結(jié)構(gòu)中，會出現(xiàn)比正常細胞小的線粒體，且線粒體膜皺縮，同時線粒體嵴減少或消失，外膜破碎，但細胞核中形態(tài)變化不明顯。
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表1 鐵死亡、凋亡、自噬3種可調(diào)節(jié)細胞死亡方式特征的比較 |
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可調(diào)節(jié)的細胞死亡 |
鐵死亡 |
凋亡 |
自噬 |
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標志性特征 |
線粒體嵴減少(消失)；線粒體外膜破裂、皺縮；線粒體顏色深染 |
染色質(zhì)凝聚、斷裂；核仁消失；細胞核固縮、碎裂；自噬體形成 |
自噬溶酶體形成 |
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其他特征 |
鐵依賴性細胞核無破裂；細胞膜破裂 |
細胞完整細胞皺縮；胞質(zhì)流出胞膜空泡化 |
細胞核無變化；細胞膜無變化 |
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檢測指標陽性調(diào)控因子 |
ROS、PTGS2上升NADPH下降 |
細胞色素C釋放caspase活化細胞內(nèi)鈣離子增高 |
LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化 |
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陽性調(diào)控因子 |
Erastin、RSL3、RAS、Sorafenib、p53 |
p53、 Bax、Bak、TGF-B、地塞米松、放射線 |
ATG家族、Beclin1 |
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陰性調(diào)控因子 |
GPX4、FSP1、SLC7A11、NRF2、Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、DFO |
Bcl-2、Bcd-XL、Z-VAD-FMK、IL-4 |
mTOR、3-Methyladenine、Wortmannin、Spautin1 |
鐵死亡主要發(fā)生機制：
對鐵死亡的調(diào)控，主要集中在System Xc－、GSH代謝，調(diào)控谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性和ROS生成等方面。
（1）System Xc－調(diào)控：System Xc－由SLC3A2和SLC7A11二聚體組成，嵌于細胞膜表面。SLC7A11是發(fā)揮功能的主要亞基，可將胱氨酸轉(zhuǎn)運入胞，用于合成GSH；因此，抑制SLC7A11表達可誘導鐵死亡發(fā)生。p53作為一種抑癌基因，就是通過下調(diào)systemXC-組分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取，導致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，削減細胞抗氧化能力，增強細胞對鐵死亡的敏感性。同時，研究發(fā)現(xiàn)，在人腫瘤細胞中SLC7A11過度表達，這種過表達能夠抑制活性氧誘導的“鐵死亡”，同時削弱p533KR介導的對腫瘤生長的抑制作用。
（2）GSH和GPX4調(diào)控：研究認為GPX4是細胞生存的關(guān)鍵，也是鐵死亡的核心調(diào)控蛋白，GPX4 能降解小分子過氧化物和某些脂質(zhì)過氧化物，抑制脂質(zhì)過氧化。果不能有效地被Gpx4淬滅，磷脂氫過氧化物能夠在過渡金屬(如鐵)存在的情況下引發(fā)催化反應，最終導致細胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，若細胞中 GPX4 表達下調(diào)則會對鐵死亡更敏感；敲降GPX4即可誘導鐵死亡發(fā)生；相反，若上調(diào) GPX4 的表達，則會產(chǎn)生對鐵死亡的耐受。丁硫氨酸亞砜胺(BSO)可抑制GSH合成、下降GPX4活性，導致鐵死亡發(fā)生。RSL3可以直接與GPX4蛋白結(jié)合使其失活，誘導脂質(zhì)ROS產(chǎn)生，導致細胞鐵死亡發(fā)生。另外，過表達GPX4細胞表現(xiàn)出對RSL3的抵抗性，抑制其誘導的細胞鐵死亡。
（3）ROS調(diào)控：誘導鐵死亡發(fā)生均會導致細胞內(nèi)脂質(zhì)ROS升高，從而引起細胞死亡，這也是脂質(zhì)抗氧化劑可抑制鐵死亡的原因。線粒體作為含鐵豐富(鐵是線粒體氧化呼吸鏈必需離子)、ROS產(chǎn)生為主的細胞器，被認為是鐵死亡發(fā)生的重要場所。它既是細胞內(nèi)產(chǎn)生ROS的重要場所，其脂肪酸代謝又為細胞鐵死亡提供特定的脂質(zhì)前體。p53也能夠通過ROS應答和"鐵死亡"抑制腫瘤生長。
相關(guān)鐵死亡信號通路產(chǎn)品
鐵死亡誘導劑，結(jié)合且抑制電壓依賴性陰離子通道 (VDAC2/VDAC3)。
鐵死亡誘導劑，可直接降低 GPX4 的表達。
一種氨基酸，在細胞調(diào)節(jié)過程中起著重要作用，胱氨酸耗竭會誘導鐵死亡。
選擇性的鐵死亡抑制劑，人工合成的抗氧化劑，通過還原機制來防止膜脂的損傷，從而抑制細胞死亡。
腺苷類似物，也是一種 AMPK 激活劑，調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)的代謝。
有效的，可逆的 AMPK 激活劑，EC50 值為 0.8 μM。
選擇性 AMPK 抑制劑，可參與細胞自噬以及鐵死亡。
細胞活性和細胞毒性檢測的快速、高靈敏度試劑盒。
可用于細胞增殖，活性毒性的檢測。
可滲透細胞的，用于檢測細胞內(nèi)活性氧 (ROS) 水平的探針。
用于測量線粒體膜電位的熒光探針試劑盒。
親脂性紅色熒光染料，可用于線粒體膜電位檢測。
相關(guān)鐵死亡靶點蛋白抗體
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鐵死亡以及氧化還 |
T56959 |
Rabbit |
H,M,R |
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T57046 |
Rabbit |
H,M,R |
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T58852 |
Rabbit |
H,M |
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TA0879 |
Rabbit |
H,M,R |
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T56618 |
Rabbit |
H,M,R |
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T40111 |
Rabbit |
H,M,R |
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T55648 |
Rabbit |
H,M,R |
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T56955 |
Rabbit |
H,M,R |
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TA5266 |
Rabbit |
H,M,R |
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T55136 |
Rabbit |
H,M,R |
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T55113 |
Rabbit |
H,M |
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T56710 |
Rabbit |
H,M,R |
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Ps-3577 |
Rabbit |
H,M,R |
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TD4255 |
Rabbit |
H,M,R |
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TD13561 |
Rabbit |
H,M,R |
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T510198 |
Rabbit |
H,M,R |
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T57216 |
Rabbit |
H,M,R |
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T55060 |
Rabbit |
H,M,R |